Introduction. L’adénocarcinome canalaire du pancréas est un cancer de mauvais pronostic du fait du diagnostic souvent tardif et à un stade déjà avancé, de plus il n’existe que peu de traitements. La chirurgie qui est le seul traitement curatif est accessible à seulement 15 % des patients avec un pronostic à moyen terme qui reste mauvais pour ceux-ci. Il paraît donc indispensable de découvrir pour ce cancer de nouvelles cibles thérapeutiques ou de nouveaux marqueurs tumoraux.
Le facteur de transcription PTF1-P48 est connu pour intervenir dans la différenciation pancréatique, le maintien du phénotype acinaire ainsi que pour son rôle antiprolifératif. La disparition de l’expression de P48 serait donc un des facteurs qui pourrait jouer un rôle important au cours de carcinogénèse des tumeurs pancréatiques.
Nous avons cherché à mettre en évidence un nouveau partenaire de PTF1-P48 qui interviendrait dans sa dégradation et jouerait donc un rôle oncogénique, ce partenaire est la protéine TRIP12. TRIP12 est une protéine qui appartient à la famille des E3 ubiquitine ligase dont le rôle est de cibler des protéines pour induire leur dégradation par le protéasome. Les travaux préliminaires de l’équipe ont déjà permis de montrer une interaction in vitro des deux protéines, ainsi que P48 est dégradé par le protéasome.
Objectif. L’objectif de mon travail était donc de montrer l’action de TRIP12 sur la dégradation de P48, son effet sur la prolifération des cellules tumorales, et de caractériser son expression dans des tissus pré-néoplasiques de pancréas.
Résultats. Pour atteindre cet objectif, j’ai tout d’abord confirmé l’effet antiprolifératif de P48 grâce à un premier modèle cellulaire. Puis j’ai essayé de créer un deuxième modèle cellulaire surexprimant TRIP12 et P48 de façon conjointe pour bien mettre en évidence leur interaction. J’ai ensuite caractérisé l’expression de TRIP12 dans les différentes lignées cellulaires étudiées dans le cancer du pancréas. Et enfin j’ai mis en évidence grâce à une analyse histologique l’expression très précoce de TRIP12 au cours de la carcinogénèse pancréatique.
Conclusion. TRIP12 semble bien jouer un rôle pro-oncogénique de par son interaction avec P48 facteur anti-oncogénique, il pourrait donc constituer une cible thérapeutique ou un marqueur diagnostic intéressant, cependant pour pouvoir affirmer ce rôle il faut poursuivre les travaux que j’ai entamés afin de montrer ce rôle tout d’abord in-vitro par la création d’un modèle cellulaire puis démontrer cette interaction in-vivo.
Isolation of a new oncogene in pancreatic cancer
The pancreatic ductal adenocarcinoma is already known as being a poor prognostic disease. The only curative treatment is the surgical resection which is only accessible for 15% of the patients and with a bad 5-years survival rate. This tumor entity is associated with a high degree of drug resistance. These facts show the importance to find new therapeutic targets.
PTF1-P48 is well known as being a transcription factor during pancreatic differentiation, maintain of acinar phenotype and as playing an antiproliferative role. Therefore, the loss of expression of P48 could play an important role during pancreatic oncogenesis.
We identified the protein TRIP12 as being a new partner of P48. TRIP12 belong to the family of the E3 ubiquitin ligase, the role of this family of protein is to target different proteins to induce their degradations by the proteasome. The preliminary works of the team have already demonstrated an interaction of the two proteins in vitro, and that P48 is degraded by the proteasome.
The purpose of this work was to show the action of TRIP12 on the degradation of P48, its effect on the proliferation of tumoral cells, and to characterize its expression in pancreatic pre-neoplastic tissues.
To achieve this goal, I have confirmed the antiproliferative effect of P48 with a first cell model. Then I tried to create a second cell model overexpressing P48 and TRIP12 jointly to properly highlight their interaction. Then I characterized the expression of TRIP12 in various cell lines used in pancreatic cancer research. And finally I highlighted with a histological analysis the early expression of TRIP12 during pancreatic carcinogenesis.
To conclude, TRIP12 seems to play a pro-oncogenic role by its interaction with P48 anti-oncogenic factor, it could be a new therapeutic target or diagnostic marker. However, in order to claim this role, we must continue the work to show this role in vitro with a new cellular model then in-vivo.