Comme dans de nombreux autres cancers, la progression de l'adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) est associée à une série de changements dans les cellules cancéreuses afin de sécuriser leur propre croissance. Pourtant, ces mêmes changements rendent les cellules cancéreuses hautement sensibles à l'infection virale. Une stratégie prometteuse fondée sur la réplication virale à visée antitumorale a ses fondements dans l'infection de cellules tumorales par un virus à réplication conditionnelle conduisant à la destruction des cellules et la libération simultanée de particules qui peuvent se propager et infecter les cellules tumorales adjacentes, tout en épargnant les tissus sains. Dans la présente étude, nous avons utilisé Myb34.5, une deuxième génération de virus HSV-1 mutants à replication conditionnelle dans lequel l'expression du gène ICP6 est défectueuse et l'expression du gène γ134.5 HSV-1 est régulée par le promoteur cellulaire B-myb. Nous avons constaté que B-myb est présent dans des modèles expérimentaux de PDAC et dans les tumeurs des patients, en comparaison avec des pancréas adjacents normaux. Myb34.5 réplique à haut niveau dans des lignées cellulaires humaines dérivées de PDAC et est associé à une mort cellulaire par apoptose. Dans des modèles expérimentaux de PDAC, les souris recevant des injections intratumorales de Myb34.5 demeurent en bonne santé et la progression tumorale est inhibée, avec des preuves de nécrose tumorale, d’hémorragie, de réplication virale et de mort des cellules cancéreuses par apoptose. La combinaison de la chimiothérapie de référence et du virus ciblé Myb34.5 conduit à un effet antitumoral très impressionnant qui est rarement atteint dans ce modèle expérimental, provoquant une plus grande réduction de la croissance tumorale que la chimiothérapie seule. Ces résultats prometteurs justifient une évaluation plus approfondie en essai clinique chez les patients atteints de cancer du pancréas pour lesquels aucun traitement efficace n’est disponible.
Oncolytic Virus for the Therapy of Pancreatic Adenocarcinoma
As many other cancers, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) progression is associated with a series of hallmark changes for cancer cells to secure their own growth success. Yet, these very changes render cancer cells highly sensitive to viral infection. A promising strategy may rely on and exploit viral replication for tumour destruction, whereby infection of tumour cells by a replication-conditional virus may lead to cell destruction and simultaneous release of progeny particles that can spread and infect adjacent tumour cells, while sparing healthy tissues. In the present study, we used Myb34.5, a second-generation replication-conditional HSV-1 mutant in which ICP6 gene expression is defective and expression of the HSV-1 γ134.5 gene is regulated by the cellular B-myb promoter. We found that B-myb is present in experimental PDAC and tumours, and is over expressed in patients’ tumours, as compared to normal adjacent pancreas. Myb34.5 replicates to high level in human PDAC cell lines and is associated with cell death by apoptosis. In experimental models of PDAC, mice receiving intratumoral Myb34.5 injections appeared healthy and tumour progression was inhibited, with evidences of tumour necrosis, haemorrhage, viral replication and cancer cell death by apoptosis. Combining standard-of-care chemotherapy with Myb34.5 successfully led to a very impressive antitumoral effect that is rarely achieved in this experimental model, and resulted in a greater reduction in tumour growth than chemotherapy alone. These promising results warrant further evaluation in early phase clinical trial for patients diagnosed with PDAC for whom no effective treatment is available.