Séance du mercredi 13 avril 2016

EVOLUTION DE LA PRISE EN CHARGE DES CANCERS GYNÉCOLOGIQUES
14h30-17h00, Les Cordeliers
Modérateurs : Serge UZAN, Émile DARAÏ (Paris)

Résumé
Le SAOS est dû à un obstacle anatomique intermittent siégeant au niveau du carrefour aéro-digestif, qui perturbe, pendant le sommeil, le passage de l'air vers les poumons. La spécialité ORL est impliquée dans la levée chirurgicale de cette obstruction, autant que dans la mise en place de certaines prothèses, notamment la plus connue : le masque en pression positive. Dans cette prise en charge, le rôle de la France a été précoce et important. La section de la luette, pour traiter l’obstruction pharyngée due à l’oedème de cet organe, fut décrite pour la première fois en 1772 par Morand, chirurgien du Roy. En 1983, nous nous sommes intéressés à cette pathologie en constituant à Saint-Antoine à Paris une équipe pluridisciplinaire, qui nous a permis de contribuer à la définition de ce syndrome, de ses conséquences et des modalités de ses traitements, dépendant de l’obstacle responsable. Avant qu’elle ne s’installe, cette obstruction respiratoire nocturne est très souvent précédée, puis toujours accompagnée par un ronflement. Il existe un continuum évolutif entre le ronflement isolé bénin et négligé initialement, et le SAOS le plus sévère. Cette association nous a conduits à définir une maladie nouvelle, la rhonchopathie chronique, dont il existe plusieurs formes de gravité variable. Le bien-fondé clinique de cette description n’a, depuis, jamais été discuté. Jusque-là, cette association était méprisée et le plus souvent méconnue, tant le ronflement paraissait sans signification pathologique, gênant les couples dans leur sommeil et prêtant à rire. Nous décrirons ses divers traitements, de la simple adénoïdo-amygdalectomie chez l’enfant, ou le traitement postural, jusqu’à la stimulation électrique du nerf grand-hypoglosse télécommandée par le ronflement. L’augmentation de la prévalence actuelle de cette affection et les principaux changements apparus 30 ans plus tard seront évoqués

Résumé
En 2012, dans le monde, près de 320 000 nouveaux cas de cancers de l’endomètre ont été recensés ce qui représente environ 5 % des nouveaux cas de cancer chez la femme.
Les traitements (chirurgie, radiothérapie externe, curiethérapie et chimiothérapie) sont actuellement délivrés selon un risque théorique de récidive, de métastase ganglionnaire ou sur la base d’un pronostic (probabilité de survie). Ce risque est déterminé à partir de facteurs pronostiques ou prédictifs (cliniques, histologiques, imageries, biologiques) qui isolés ou regroupés sous la forme de système de classification ou de stratification sont à l’origine des recommandations de pratiques cliniques. Cependant, mêmes combinés, ces facteurs, ou ces classifications sont actuellement limitées et insuffisantes pour rendre compte de l’hétérogénéité évolutive et pronostique du cancer de l’endomètre.
Pour le cancer de l’endomètre, des méthodes de modélisation, de prédiction et de stratification du risque basées sur des modèles mathématiques se sont développées ces dernières années. Ces outils biomathématiques ont entrouvert une nouvelle ère de prise en charge orientée vers la promotion de thérapies ciblées et de traitements personnalisés.
Le principal défi est l’intégration de ces diverses méthodes pour optimiser nos stratégies de prévention, d’information et de traitement. De nombreux modèles prédictifs ont été publié pour estimer le risque de récidive et de métastase ganglionnaire, cependant une infime part d’entre eux est suffisamment pertinente et d’utilité clinique.
Les pistes d’optimisation sont multiples et variées laissant entrevoir la possibilité dans un avenir proche une place à ces modèles mathématiques. L’essor de la génomique à haut débit est susceptible d’offrir une caractérisation moléculaire plus détaillée de la maladie et de son hétérogénéité.

Abstract
In 2012, worldwide, nearly 320,000 new cases of endometrial cancer were identified which represent approximately 5% of new cancer cases in women.
The treatments (surgery, external beam radiotherapy, brachytherapy and chemotherapy) are currently issued by a theoretical risk of recurrence or lymph node metastasis on the basis of a prognosis.
The risk is obtained from prognostic or predictive factors (clinical, histological, imaging, biological). However, even combined, these factors or these classifications are currently limited and insufficient to account for the endometrial cancer heterogeneity.
For endometrial cancer, modeling methods, prediction and risk stratification based on mathematical models have been developed in recent years. These tools aim to promote personalized treatments. The main challenge is the integration of these various methods to optimize our preventive strategies, information and treatment. Many predictive models have been published to estimate the risk of recurrence and lymph node metastasis, however, a small part of them is sufficiently relevant and clinical utility.
The optimization runs are multiple and varied raising the possibility in the near future a place for these mathematical models. The rise of genomics is likely to provide a more detailed molecular characterization of the disease and its heterogeneity.

Résumé
Le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) touche 4500 femmes par an en France, avec une survie de 30 % à cinq ans. Son traitement repose sur une chirurgie lourde et de la chimiothérapie. Environ 15 % des CEO sont d’origine génétique principalement par mutation des gènes BRCA 1 et 2. Quatre sous-types histologiques sont décrits (séreux, endométrioïde, à cellules claires et mucineux), correspondant à des voies de carcinogénèses et des mutations moléculaires distinctes. Les CEO séreux de haut grade présentent une mutation des gènes BRCA dans 20 à 30 % des cas. Cette mutation entraîne un déficit de la réparation par recombinaison homologue de l’ADN en cas de cassure double brins, autorisant une meilleure sensibilité aux sels de platine et l’utilisation des inhibiteurs des PARP, protéine impliquée dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN. Les inhibiteurs de PARP ont montré leur efficacité chez les patientes mutées BRCA mais cette efficacité reste à démontrer chez les patientes sans mutation congénitale, atteintes d’un CEO répondant au profil BRCAness. Le profil BRCAness est défini par une tumeur ayant un défaut de la réparation de l’ADN homologue (liée ou non à une mutation de BRCA). Sa définition moléculaire reste non consensuelle mais est nécessaire pour une approche théranostique des inhibiteurs de PARP. Des analyses d’expression génique ont permis de définir quatre sous-groupes de CEO séreux de haut grade : mésenchymateux, prolifératif, différencié et immuno-réactif. Ces quatre sous-types, non mutuellement exclusifs, bien que corrélés au pronostic, ne sont pas encore utilisés en routine clinique.

Abstract
Epithelial ovarian cancer (EOC) affects 4,500 women a year in France, with a survival of 30% at 5 years. Treatment is based on extensive surgery and chemotherapy. About 15% of CEOs are due to genetic mutations, such as mutation in BRCA 1 and 2. Four histological subtypes are described (serous, endometrioid, mucinous, clear cells), corresponding to different ways of carcinogenesis and distinct molecular mutations. High-grade serous EOC has mutation of the BRCA genes in 20-30% of cases (inherited or somatic). This mutation cause a deficit in homologous recombination DNA repair in case of double strand break, allowing greater sensitivity to platinum salts and the use of inhibitors of PARP, a protein involved in the repair of single strand breaks of DNA. PARP inhibitors showed efficacy in patients mutated BRCA but this effectiveness remains to be demonstrated in patients without congenital mutation, i.e. BRCAness profile. The BRCAness profile is defined by a tumor having a defect in homologous recombination DNA repair (not limited to BRCA mutation). Its molecular definition is still not consensual but is necessary for a theranostic approach with PARP inhibitors. Gene expression analyses have identified four subgroups of high-grade serous EOC: mesenchymal, proliferative, differentiated and immunoreactive. These four subtypes, not mutually exclusive, are not yet used in clinical routine.

Résumé
La procédure du ganglion sentinelle (GS), initialement développée dans le mélanome et le cancer du sein, s’est rapidement étendue à d’autres cancers. En France et en Europe, le cancer de l’endomètre et du col de l’utérus sont fréquents et comme dans d’autres localisations tumorales, l’envahissement ganglionnaire constitue l’un des facteurs pronostiques majeur justifiant la réalisation de lymphadénectomies pelviennes et/ou lomboaortiques. Ces explorations ganglionnaires chirurgicales sont à l’origine d’une morbidité non négligeable : lymphocèle, lymphœdème, douleurs. Dans les stades précoces de cancer du col ou de l’endomètre, le faible risque d’envahissement ganglionnaire légitime l’utilisation de la technique du ganglion sentinelle qui permet de limiter la morbidité du geste chirurgical tout en gardant l’information sur le statut ganglionnaire et en la potentialisant (ultrastadification). Deux études randomisées ont établi la faisabilité et la validité de la procédure du GS dans le cancer du col de l’utérus (SENTI-COL) et du cancer de l’endomètre (SENTI-ENDO), en montrant également l’intérêt de l’ultrastadification (coupes sériées avec analyse immunohistochimique) et de la réduction de la morbidité par rapport à la lymphadénectomie complète.
Ces dernières années, des études ont évalué la performance de la procédure du GS par l’utilisation de nouveaux traceurs, en particulier le vert d’indocyanide, par rapport aux traceurs princeps que sont le technetium-99m et le bleu patenté. Ce traceur est injecté au niveau cervical selon les mêmes modalités que les traceurs antérieurs. Il nécessite cependant l’utilisation d’une colonne coelioscopique spécifique ou du robot. Les premières études réalisées ont démontré la faisabilité de la procédure du GS avec le vert d’indocyanide dans les cancers gynécologiques. Cette technique simplifie la procédure sur le plan organisationnel puisqu’elle évite le recours à un service de médecine nucléaire (qui assure l’injection du radio-traceur et la lymphoscintigraphie), l’injection de vert d’indocyanide étant réalisée au bloc opératoire, en pré-opératoire immédiat. Les premiers résultats mettent en évidence une augmentation du taux de détection global et bilatéral des GS au niveau pelvien par rapport aux procédures classiques. Par ailleurs, ce traceur permet de mettre en évidence de façon plus aisée des GS dans des zones de drainage moins typiques (voies de drainage lymphatique aberrantes ou inhabituelles) : zones pré-sacrée et lombo-aortique basses, paracervix, paramètre.
Ainsi, l’utilisation du vert d’indocyanide comme traceur dans l’exploration ganglionnaire des cancers gynécologiques semble avoir un véritable avantage par rapport à la double détection radio-isotopique et colorimétrique habituellement utilisées, aussi bien sur le plan organisationnel que sur le plan de la performance de détection.


Commentateur : Witold GERTYCH (Lyon)

Résumé
La chirurgie ambulatoire est devenue un enjeu majeur dans la prise en charge des patientes notamment en cancérologie. Elle impose des contraintes pour les équipes qui doivent aboutir à des bénéfices pour les patientes avec une standardisation des circuits. La France a pris du retard dans ce domaine. La chirurgie gynécologique, qui est de plus en plus mini-invasive, est une cible importante. Il est nécessaire comme pour les autres spécialités de mettre en place une organisation dédiée pour élargir les indications. Pour la chirurgie du cancer du sein, les circuits sont bien définis et l’objectif est d’augmenter rapidement les pourcentages de prise en charge en ambulatoire. Au travers de l’exemple d’une étude qui va débuter sur le cancer de l’endomètre (PRME Ambu-Endo, financement INCA 2016), nous montrerons que le développement de la chirurgie ambulatoire en cancérologie gynécologique est envisageable, même chez des patientes avec des comorbidités.

Abstract
Ambulatory surgery has become a major issue in the management of patients including oncology. It imposes constraints for teams that should result in benefits for patients with a standardization of circuits. France has fallen behind in this area. Gynecological surgery, which is more and more minimally invasive, is an important target. It is necessary as for other specialties to set up an organization dedicated to expanding the indications. For breast cancer surgery, the circuits are well defined and the goal is to quickly increase share of ambulatory management. Through the example of a study that will begin in endometrial cancer (PRME Ambu-Endo, funding INCA 2016), we show that the development of ambulatory surgery in gynecologic oncology is possible, even in patients with co-morbidities.