Séances ordinaires

Objectifs. Dans la cirrhose, le stress oxydant joue un rôle majeur dans l’augmentation de la résistance intra-hépatique, premier facteur responsable de l'hypertension portale, en augmentant le tonus vasculaire intra-hépatique et en favorisant le dépôt de fibrose. Notre objectif était de tester l'utilisation d’une nouvelle isoforme recombinante humaine de Manganèse Superoxide Dismutase (rMnSOD), puissant antioxydant intra et extracellulaire, comme nouvelle stratégie pour réduire l'hypertension portale de rats rendus cirrhotiques par inhalation de CCl4.
Méthodes. Après sept jours de traitement par rMnSOD (ip, n = 11) ou son placebo (n = 9), la Pression Artérielle Moyenne (PAM), la pression portale et le flux sanguin portal des rats ont été mesurés in vivo. La fonction endothéliale a été évaluée en ex vivo, par la réponse vasodilatatrice à l'acétylcholine, sur des foies isolés-perfusés. La fibrose était mesurée par coloration des coupes de foie au rouge Sirius et par l’expression de l’a-smooth muscle actin, un marqueur d'activation des cellules hépatiques étoilées.
Résultats. Le traitement par rMnSOD réduit considérablement la pression portale par la seule baisse de la résistance vasculaire du foie. Aucun retentissement hémodynamique systémique n’a été noté. Ces effets sont associés à l'amélioration de la réponse vasodilatatrice à l'acétylcholine, mais aussi à la réduction significative des fibres de collagène et de l’expression de l’a-smooth muscle actin.
Conclusion. L'administration chronique de rMnSOD chez le rat cirrhotique réduit sélectivement la pression portale, la résistance vasculaire et la fibrose intra-hépatique, en améliorant la dysfonction endothéliale, ce qui suggère que ce nouvel antioxydant pourrait constituer un traitement complémentaire de l'hypertension portale dans la cirrhose.

Recombinant human manganese superoxide dismutase reduces liver fibrosis and portal pressure in CCl4 cirrhotic rats

Purpose. High oxidative stress within the cirrhotic liver plays a major role in increasing hepatic vascular resistance, the primary factor in the development of portal hypertension, and does so by facilitating liver fibrosis and increasing hepatic vascular tone. We aimed to investigate whether use of the novel isoform of recombinant human manganese superoxide dismutase (rMnSOD), which has the particular property of entering cells and exhibiting a potent intra and extracellular antioxidant activity, could be a new therapeutic strategy to reduce portal hypertension in CCl4 cirrhotic (CH) rats.
Methods. After treating CH rats with rMnSOD (i.p. 15 µg/kg/day, n = 11) or its vehicle (n = 9) for sept days, mean arterial pressure (MAP), portal pressure (PP) and portal blood flow (PBF) were measured. The vasodilatory response to acetylcholine was evaluated in isolated perfused livers preconstricted with 0.1 M methoxamine, with liver sections being stained for fibrosis (Sirius red) and for hepatic stellate cell activation (a-smooth muscle actin).
Results. rMnSOD treatment significantly reduced PP (mean decrease 14 %) without significant changes in PBF, reflecting decreased hepatic vascular resistance. MAP was not modified. These effects were associated with a significant reduction in Sirius red staining and a-smooth muscle actin expression, as well as with improved vasodilatory response to acetylcholine.
Conclusions. Chronic rMnSOD administration reduces portal pressure, intrahepatic vascular resistance and liver fibrosis and improves hepatic endothelial dysfunction in cirrhotic rats, suggesting that it might constitute a new antioxidant to be considered as additional therapy for treating portal hypertension in cirrhosis.