Séances ordinaires

L'allogreffe d'îlots de Langerhans représente une alternative potentielle à l'insulinothérapie chez les patients atteints de formes sévères de diabète de type 1 (Robertson New Engl J Med 20004). La maîtrise de l'isolement des îlots humains conditionne cependant le développement clinique de cette nouvelle approche thérapeutique (Shapiro Lancet 2003). Nous rapportons ici notre expérience du prélèvement de pancréas en vue de l'isolement et de l'allogreffe d'îlots de Langerhans au cours des 12 derniers mois.
Cet essai clinique a été réalisé dans le cadre d'un programme de recherche multidisciplinaire développé depuis une dizaine d'année au CHRU de Lille. Les pancréas ont été prélevés chez des donneurs en état de mort cérébrale et conservés en ischémie froide moins de 8 heures. Les îlots étaient isolés à l'aide des techniques développées au cours des années précédentes et validées chez le porc puis chez l'homme (isolement enzymatique automatisé et purification isopycnique à l'aide d'un séparateur de cellules). La greffe d'une préparation donnée était décidée après contrôle quantitatif (= 4000 îlots d'un diamètre de 150µm / kg de receveur), qualitatif (viabilité, sécrétion d'insuline) et microbiologique. Les îlots ont été transplantés chez des patients diabétiques de type 1 déjà transplantés rénaux ou atteints de diabète sévère et/ou instable, après mise en place d'un cathéter intra portal par voie percutanée ou chirurgicale (Mc Burney). Les patients ont bénéficié du protocole d'immunosuppression dit d'Edmonton, associant une induction par les anticorps anti Rc IL2 (dacluzimab), et un traitement de fond sans corticoïdes (Tacrolimus et Sirolimus). Les greffes étaient répétées une ou deux fois jusqu'à obtenir une quantité totale d'îlots transplantés = 10000 IEQ / kg.
Entre le 1er mars 2003 et le 28 février 2004, 22 pancréas ont été prélevés et 11 préparations ont pu être greffées chez 5 patients. Les greffes ont été réalisées 9 fois par voie percutanée et 2 fois par voie chirurgicale. Nous avons observé 2 complications hémorragiques (anévrysme et hématome sous capsulaire) dont le traitement a pu être conservateur. La fonction initiale des 11 greffons a pu être confirmée par la sécrétion de C-peptide et la diminution des doses d'insuline, voire chez les 4 patients ayant reçu au moins deux greffes l'interruption de toute insulinothérapie. Le sirolimus a dû être interrompu chez un patient après 6 mois en raison de ses effets secondaires.
Ces résultats cliniques préliminaires nous ont permis de confirmer notre maîtrise de la technique d'isolement des îlots humains. Si les résultats de cet essai (évaluation un an après la greffe) confirment les espoirs actuels, nous pourrons proposer l'allogreffe d'îlots à un nombre croissant de patients atteints de diabète sévère.

Le but de cette étude est de déterminer le devenir et d'éventuels facteurs pronostiques des tumeurs surrénaliennes exclusivement androgéno-sécrétantes (T.S.E.A.S.) chez la femme adulte. De 1970 à 2003, 21 tumeurs de ce type ont été observées et divisées en deux groupes : tumeurs bénignes ou de pronostic indéterminé selon le score de Weiss (TB = 11) et tumeurs malignes selon le score de Weiss ou non résécables (2 cas = TM=10). Dans les deux groupes, l'âge de diagnostic était similaire. Il n'y avait pas de différence concernant le type de sécrétion, mais l'augmentation du taux de testostérone était de 2,6 fois plus élevée pour les TM que pour les TB. L'imagerie a permis un diagnostic de malignité préopératoire chez 4 des 10 TM. La taille et le poids étaient plus grands pour les TM que pour les TB (moyenne 13,7 contre 9,2 cm et 1462 contre 206 gr). Aucun patient n'a été perdu de vue (suivi moyen 17 ans, extrêmes : 1-33 ans) Deux patientes sur 11 avec TB sont mortes de cause non tumorale, 9/11 sont vivantes sans récidive. Cinq patientes sur 10 avec TM sont mortes de la maladie et 3 sont vivantes avec maladie évolutive, 7 de ces 8 patientes étaient au stade III ou IV au moment du diagnostic et/ou avaient un score de Weiss > 6. Deux patientes avec TM sont vivantes sans maladie évolutive, toutes deux étaient score de Weiss 7, stade II et ont reçu du Mitotane en postopératoire. En conclusion, les T.S.E.A.S. de bénignité indéterminée partagent le bon pronostic des TB. Le score de Weiss est diagnostic de malignité. La classification de Mac Farlane règle le pronostic et les survivants à long terme des stades III et IV ne sont jamais observés après chirurgie seule. La thérapeutique postopératoire par la Mitotane peut être bénéfique au stade II.

L’allogreffe d’îlots représente une nouvelle alternative thérapeutique du diabète de type 1 sévère. Ses résultats restent cependant controversés.
Méthodes : Étude de Phase 2 menée chez 14 patients diabétiques de type 1 sévère. Les îlots ont été isolés par digestion enzymatique à partir de pancréas de donneurs en état de mort cérébrale. Chaque patient a reçu 2 ou 3 greffes intraportales d’îlots (n=38) et bénéficié d’une immunosuppression sans corticoide (dacluzimab,Tacrolimus, Sirolimus). Le critère de jugement principal de l'étude était l’insulinoindépendance après 1 an.
Résultats : La fonction initiale des greffons a été confirmée par la sécrétion de C-peptide et l’interruption de l’insulinothérapie chez tous les patients après un délai 92±38 jours. Lors de la première analyse séquentielles de l’essai un an après la greffe, 6 des 7 premiers patients étaient insulino indépendants (HbA1c <6.5%), confirmant notre hypothèse initiale (80% de succès, p<0.05). Après un suivi médian de 22 mois, la fonction du greffon persiste actuellement chez 13 /14 patients et 10 restent insulino indépendants jusqu’à 3,5 ans après la greffe. Huit patients ont présenté au moins un effet indésirable grave, tous résolus sans séquelle.
Conclusion : Cette étude confirme l’efficacité de la greffe d’îlots et suggère que ces résultats favorables peuvent être prolongés au delà d’un an lorsque la fonction primaire du greffon est suffisante.

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La légitimité de la chirurgie bariatrique n’est plus aujourd’hui discutée en cas d’obésité sévère. Cette chirurgie, initialement conçue comme une simple modification anatomique modulant l’apport et/ou l’absorption des calories, entraîne aussi une amélioration spectaculaire de l’équilibre glycémique chez la majorité des patients diabétiques. Ces résultats cliniques inattendus ont progressivement conduit au concept de « chirurgie métabolique », c’est à dire à l’extension des indications de la chirurgie pour le traitement des maladies métaboliques et notamment du diabète de type 2 (DT2), indépendamment de l’obésité. Une des clefs du développement harmonieux de cette nouvelle approche thérapeutique réside dans la meilleure compréhension de ses modes d’action. L’objectif de cette communication est de préciser les bénéfices cliniques de la chirurgie sur le DT2, les mécanismes potentiels de son action sur le métabolisme glucidique, mais aussi ses limites et ses perspectives.
Discussant : Fabrice Ménégaux (Paris)