Séance du mercredi 29 mars 2017

INNOVATIONS EN CHIRURGIE PANCRÉATIQUE: LES PROGRÈS, C’EST MAINTENANT !
14h30-17h00, Les Cordeliers
Modérateurs : Christian PARTENSKY (Lyon), Antonio SA CUNHA (Paul Brousse, Paris)

Résumé
Il y a du nouveau en chirurgie pancréatique! Beaucoup de facteurs qui limitaient son développement sont tombés. Le risque opératoire a nettement diminué, même s’il ne s’est pas annulé. La résécabilité tumorale a augmenté à la faveur de l’apport technique de la transplantation hépatique qui a été essentiel pour banaliser des résections vasculaires qui, antérieurement, auraient paru inenvisageables. L’opérabilité a augmenté : les anciennes limites liées à l’âge et aux pathologies associées ont été abaissées grâce aux progrès du management préopératoire.
Les soins postopératoires ont été simplifiés par la mise en œuvre des procédures de type ERAS. Les progrès de l’industrie pharmaceutique offrent la perspective de pouvoir réaliser prochainement des anastomoses pancréato-digestives sans risque de fistule par la suppression médicamenteuse temporaire de la sécrétion pancréatique.
Devenue plus sûre, la chirurgie pancréatique a vu son champ d’application s’élargir. Ses indications se sont progressivement concentrées sur la pathologie tumorale. Les progrès spectaculaires de l’imagerie et de l’échoendoscopie ont permis de mieux définir les critères de résécabilité tumorale, de diagnostiquer les tumeurs bénignes à potentiel de dégénérescence, et de valider l’indication opératoire en réunion multidisciplinaire. La concertation oncologique a permis de mettre au point des protocoles thérapeutiques préopératoires visant à augmenter la résécabilité et des protocoles post-opératoires ayant pour but d’allonger la survie.
La chirurgie a maintenant la prétention de pouvoir être curative dans les cas sélectionnés de cancers du pancréas diagnostiqués à un stade précoce. Des survies prolongées sans récidive ont été obtenues. Le dépistage des sujets à haut risque est dans l’attente de la découverte d’un biomarqueur fiable de l’adénocarcinome pancréatique qui ouvrirait la voie aux indications de la chirurgie prophylactique du cancer.
La chirurgie pancréatique est appelée à occuper une place de premier plan en raison du fardeau que représente le cancer du pancréas pour la société, et qu’il représentera dans l’avenir. En effet, malgré les progrès thérapeutiques, la mortalité par cancer du pancréas continue à augmenter alors que celle des principaux cancers diminue. En Europe, elle va dépasser celle du cancer du sein, avant la fin de l’année 2017. Cette notion doit être prise en compte dans le financement des budgets de la santé en matière de soins et de recherche.

Résumé
La chirurgie pancréatique reste associée à une morbidité élevée variant entre 30 et 60% (1, 2). En dépit des avancées techniques chirurgicales, certains aspects de la prise en charge sont encore débattus : drainage biliaire pré-opératoire, drainage abdominal prophylactique, réalimentation précoce malgré plusieurs anastomoses digestives… Le programme ERAS, pour Enhanced Recovery After Surgery, est un programme de soin multimodal et multidisciplinaire visant une réduction du stress chirurgical (3).
En 2013, la société ERAS® a publié les recommandations péri-opératoires pour la duodénopancréatectomie céphalique afin d’améliorer les suites post-opératoires (4). Les principaux éléments sont : la gestion des fluides en per-opératoire pour assurer une euvolémie, une stratégie d’analgésie multimodale évitant les opioïdes, la prévention de l’iléus, l’alimentation et la mobilisation précoce. Une méta-analyse récente rapporte une réduction significative de la durée moyenne de séjour (DMS) et de la morbidité, avec une mortalité et un taux de réadmission inchangés (5). Ces résultats ont été confirmés par une revue de la littérature rapportant une DMS variant de 7 à 13 jours dans le groupe ERAS (6). L’implémentation d’ERAS en chirurgie pancréatique apparaît comme sûre et faisable. Cependant, seules des études rétrospectives de type « avant-après » ou des séries de cas prospectives ont été incluses. Il existe par ailleurs une hétérogénéité du contenu du programme ERAS entre les centres. Enfin, la plupart des auteurs rapportent leurs résultats sans préciser la compliance au programme ERAS (7-11). Or le succès du programme ERAS repose aussi sur la mise en place d’une base de données prospective associée à des audits répétés permettant d’obtenir un niveau de compliance élevé. Le coordinateur ERAS joue un rôle essentiel dans la formation continue des équipes et s’assure d’une bonne communication entre les différents acteurs.
La réalisation d’une étude multicentrique, prospective rapportant la compliance au programme permettrait de confirmer le succès de l’implémentation d’ERAS en chirurgie pancréatique.

1. Winter JM, Cameron JL, Campbell KA et al (2006) 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: a single-institution experience. J Gastrointest Surg 10(9):1199–1210 discussion 1210–1211.
2. Balzano G, Zerbi A, Capretti G et al (2008) Effect of hospital volume on the outcome of pancreaticoduodenectomy in Italy. Br J Surg 95:357–362.
3. Kehlet H. Multimodal approach to control postoperative pathophysiology and rehabilitation. Br J Anaesth. 1997; 78: 606–17.
4. Lassen K, Coolsen MME, Slim K, Carli F et al. Guidelines for perioperative care for pancreaticoduodenectomy: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) Society recommendations. Vol. 37, World journal of surgery. 2013. pp. 240–58.
5. Coolsen MM, van Dam RM, van der Wilt AA, Slim K, Lassen K, Dejong CH. (2013) Systematic review and meta-analysis of enhanced recovery after pancreatic surgery with particular emphasis on pancreaticoduodenectomies. World J Surg 37:1909–1918.
6. Kagedan DJ, Ahmed M, Devitt KS, et al. Enhanced recovery after pancreatic surgery: a systematic review of the evidence. HPB(Oxford). 2015;17(1):11-6
7. Porter GA, Pisters PWT, Mansyur C, et al. Cost and utilization impact of a clinical pathway for patients undergoing pancreaticoduodenectomy. Ann Surg Oncol. 2000; 7:484–89.
8. Vanounou T, Pratt W, Fischer JE, et al. Deviation-based cost modelling: a novel model to evaluate the clinical and economic impact of clinical pathways. J Am Coll Surg. 2007; 204:570–79.
9. Kennedy EP, Rosato EL, Sauter PK, et al. Initiation of a critical pathway for pancreaticoduodenectomy at an academic institution – the first step in multidisciplinary team building. J Am Coll Surg. 2007;204:917–23.
10. Nikfarjam M, Weinberg L, Low N, et al. A fast track recovery programme significantly reduces hospital length of stay following uncomplicated pancreaticoduodenectomy. JOP. 2013;14:63–70.
11. Abu Hilal M, Di Fabio F, Badran A, et al. Implementation of enhanced recovery programme after pancreatoduodenectomy: a single-centre UK pilot study. Pancreatology. 2013; 13:58–62.

Résumé
La chirurgie préventive de l’adénocarcinome du pancréas est justifiée par l’amélioration du pronostic qu’elle permet dans certaines affections à haut risque de survenue d’un adénocarcinome pancréatique. Sa principale indication est représentée par les tumeurs intra canalaires papillaires et mucineuses. Pour ces dernières, une résection doit être proposée en cas d’atteinte du canal principal. En revanche, dans les TIPMP limitée aux canaux secondaires, les indications sont sélectives et reposent principalement sur l’analyse de l’imagerie. Le cystadénome mucineux est quasi uniquement observé chez la femme, est souvent localisé à gauche et accessible à un geste limité.
La pancréatite chronique alcoolique entraine un sur-risque modéré d’adénocarcinome mais le dépistage du cancer est difficile en imagerie. Pour la pancréatite chronique familiale, le risque de cancer est très important et peut justifier une exérèse qui peut aller jusqu’à la pancréatectomie totale. Le cancer pancréatique familial et certains syndromes génétiques sont des entités moins bien connues pour lesquelles la première étape est une consultation d’oncogénétique. Si un dépistage est indiqué, celui-ci repose surtout sur l’IRM et l’échoendoscopie. Toutefois, les indications de pancréatectomie préventive restent difficiles à poser aussi bien en ce qui concerne le moment de l’intervention que son étendue.

Résumé
Depuis le premier article de pancréatectomie laparoscopique publiée en 1994 par Gagner (1) il aura fallu attendre 10 ans pour avoir les premières séries de pancréatectomies par cœlioscopie. Ce retard est dû aux difficultés techniques inhérentes à l’intervention, qui nécessite une longue courbe d’apprentissage. La laparoscopie semble être équivalente à la chirurgie ouverte en terme de morbi-mortalité. Lorsqu’il s’agit d’une lésion cancéreuse il existe des critères oncologiques de qualité à respecter(résection R0 et un curage ganglionnaire des relais N1) Par ailleurs les résultats des marges de résection sur la pièce de duodénopancréatectomie céphalique doivent tenir compte de la méthode d’analyse de repérage et d’encrage des marges pancréatiques (marge artérielle, marge veineuse et marge postérieure).
En ce qui concerne le pancréas gauche la faisabilité technique (absence d’anastomose) a permis le développement de la pancréatectomie distale laparoscopique avec un nombre toujours plus important de séries publiées. (2)(3)La littérature est plutôt concordante pour les données concernant la morbidité et la mortalité avec des résultats comparables entre cœlioscopie et laparotomie. (4) Par contre, actuellement il n’y a pas suffisamment de données sur la radicalité et l’efficacité oncologique pour permettre de conclure sur le pronostic à long terme.
En ce qui concerne la duodénopancréatectomie céphalique laparoscopique, c’est encore une intervention présentant de nombreuses difficultés techniques (dissection vasculaire, reconstructions). Le taux de complications post-opératoires semble équivalent à la chirurgie ouverte dans les centres à haut volume. (5)(6) Les deux études les plus importantes, toutes deux rétrospectives, rapportent des taux de morbidité globale autours de 30 % et de fistule pancréatique entre 11.8 et 35 %.(7)(8) En ce qui concerne les données oncologiques, elles semblent être comparables, en terme de résection R0, de nombre de ganglions analysés et de survie. Cependant les suivis moyens dans les études sont souvent très court, et de plus aucun renseignement n’est disponible sur les modalités d’analyse des marges ou d’encrage des pièces opératoires. (7)(8)
La laparoscopie pour adénocarcinome pancréatique est faisable et semble être équivalente en termes de morbi-mortalité mais il faudra d’autres études pour évaluer les résultats oncologiques à long terme.

Résumé
Au décours de ces dernières années, le nombre de publication relative aux pancréatectomies réalisées par voie mini-invasive n’a cessé de s’accroitre. Cependant, la chirurgie pancréatique représente toujours un défi pour les chirurgiens en raison de ses difficultés techniques et du fort risque de morbidité postopératoire. Le développement de l’approche robotique a suscité un intérêt tout particulier pour cette chirurgie pancréatique mini-invasive complexe.
Une revue systématique de la littérature rapporte des résultats satisfaisants et encourageant de la chirurgie pancréatique robotique mais qui reste encore dans une phase initiale de son développement. Pour chaque procédure (duodénopancréatectomie céphalique (DPC) et pancréatectomie distale), les résultats de l'approche robotique doivent être comparés à ceux obtenus avec l'approche laparoscopique. Même si la dextérité est améliorée par l'approche robotique, aucune réduction du taux des complications post-opératoires n’a pu être démontrée par rapport à l'approche laparoscopique. Cependant, l’approche robotique pourrait permettre de réaliser certaine procédure complexe telle qu’une DPC par voie mini-invasive en facilitant la gestuelle. Par ailleurs, la voie robotique pourrait être bénéfique pour les pancréatectomies distales permettant un taux plus élevé de conservation splénique. L'analyse des coûts est peu rapportée. Il n’existe pas de résultats oncologiques en terme de survie. Au-delà de la phase initiale de la courbe d'apprentissage, les résultats peuvent s’améliorer avec comme corollaire la nécessité d’une formation et un accompagnement avant de débuter toute expérience en chirurgie pancréatique robotique. Des études prospectives seront nécessaires pour définir le rôle exact et les indications de l'approche robotique dans le champ particulier de la chirurgie pancréatique.
Duodénopancréatectomie céphalique et pancréatectomie distale robotiques : état de l’art.
R. Memeo, F. Sangiuolo, V. De Blasi, S. Tzedakis, D. Mutter, J. Marescaux, P. Pessaux
J Visc Surg 2016 ; 153 : 353-9

Résumé
Le « By-pass veineux », ou dérivation veineuse, a été décrit dans les années 1990 par plusieurs auteurs Japonais pour les résections de tumeurs pancréatiques envahissant massivement l’axe veineux mésentérico-porte. La classification angiographique de Nakao a décrit le stade Nakao C (encoche bilatérale de l’axe veineux) et le stade Nakao D (obstruction complète avec développement d’une circulation veineuse collatérale de type cavernome portal et péripancréatique. Pour ces deux stades, lors de la duodénopancréatectomie, il était recommandé de réaliser une dérivation veineuse transitoire pour éviter notamment les hémorragies massives liées à la dissection dans l’hypertension portale et éviter la congestion veineuse de l’intestin durant la dissection péripancréatique. A l’époque, la publication de taux de survie extrêmement faibles (0% à un an) avec un fort taux de résection R2 a conduit à l’abandon de ces techniques.
Au cours de la dernière décennie, l’apparition de chimiothérapies efficaces (FOLFIRINOX), administrées en préopératoire, a donné un regain d’intérêt à la chirurgie de ce qu’il est maintenant convenu d’appeler « les cancers du pancréas localement avancés ». La mortalité postopératoire reste cependant élevée (>10-15%), notamment lorsque la résection pancréatique comporte, en plus de la résection veineuse (Nakao CouD), une résection artérielle (Tronc coeliaque, artère mésentérique supérieure). La toxicité hépatique de la chimiothérapie préopératoire doit alors être prise en compte et représente un risque de décompensation hépatique postopératoire. L’utilisation d’une dérivation veineuse transitoire dans ces résections pancréatiques complexes permet d’éviter un temps d’ischémie portale prolongé lors de la dissection péripancréatique, où les collatéralités veineuses réinjectant le tronc porte en aval de la tumeur sont progressivement supprimés avec la conséquence d’un ralentissement ou d’une interruption du flux portal pendant plusieurs heures.
Nous rapportons notre expérience d’une dérivation veineuse transitoire mésentérico-porte, utilisant des prothèses vasculaires, au cours des résections pancréatiques pour cancers localement avancés. Cette technique, qui maintient la perfusion portale durant toute l’intervention, permet de réaliser en toute sécurité une résection/reconstruction artérielle associée et également la résection/reconstruction veineuse. Les complications postopératoires s’en trouvent réduites, ce qui tend à légitimer les résections pancréatiques avec résections vasculaires pour cancer localement avancé ayant bien répondu à la chimiothérapie.

Résumé
Le pronostic des adénocarcinomes pancréatiques (ADKP) reste très sombre. Quarante pour cent sont localement avancés (LA) - non métastatiques au diagnostic. Le traitement habituel est la chimiothérapie, optimale si le statut clinique le permet (FOLFIRINOX) [1], suivie le plus souvent, en l’absence de progression métastatique, par une irradiation, malgré les résultats décevants de l’essai multicentrique LAP07 [2]. En effet, dans cet essai, la radio-chimiothérapie de clôture ne permet pas d’augmenter la survie globale des patients avec un cancer LA, mais elle est associée à une augmentation non significative de la survie sans progression, moins de récidive locorégionale et une durée sans traitement significativement plus longue [2]. Le taux des résections secondaires après traitement d’induction n’excède pas 30% [3, 4] et varient considérablement selon les critères de résécabilité ; pour les ADKP LA ils sont inférieurs à ceux rapportés pour les cancers « borderline » pour lesquels, là encore, la définition est variable ; trois revues systématiques ont été consacrées récemment à ce sujet et les résultats concernant la survie manquent encore de « maturité » [4-7]. On attend l’actualisation de la cohorte Française dans l’année courante [8]. L’étude de phase II PANDAS qui va évaluer chez les patients porteurs d’un adénocarcinome borderline 6 cycles de FOLFIRINOX en induction +/- une radio-chimiothérapie est ouverte aux inclusions (NCT02676349).
Les techniques « ablatives » sont réservées aux ADKP LA. Elles sont en concurrence avec l’irradiation dont les modalités progressent [9, 10]. L’irradiation stéréotaxique, réalisée après mise en place ou non de fiduciels par voie percutanée ou endoscopique, est bien tolérée, antalgique, elle améliore la qualité de vie, quelques résections « secondaires » anecdotiques ont été rapportées et la survie médiane était de 24 mois (16 études publiées) [11]. Rombouts et col. ont publié dans le British Journal of Surgery une revue systématique consacrée aux traitements par « destruction locale » des ADKP LA [11] ; 38 études ont été retenues (1164 malades) à partir de 1037 titres et abstracts (PubMed, Embase et Cochrane Library) puis à partir de 81 articles ! La morbi-mortalité, la survie, l’évolution du syndrome douloureux et la qualité de vie ont été étudiés : a) la thermoablation par radiofréquence (RF) était la méthode la plus utilisée (7 études) ; 342 malades ont été traités par RF, dont près du tiers par le groupe de Vérone [12]. La mortalité était de 3% et le taux des complications post-opératoires (essentiellement hémorragiques) de 15% (extrêmes: 0–11% et 4–22% respectivement) ; la thermo-ablation sous contrôle écho-endoscopique pourrait être une voie de recherche clinique ; b) l’électroporation irréversible (IRE) avait des taux de morbi-mortalité comparables (141 malades ; extrêmes: 0–4% et 9–15% respectivement) ; elle délivre moins de chaleur que la RF et serait plus adaptée aux engainements artériels [13]. Une étude récente rapporte des médianes de survie de 25 mois chez 200 malades traités par IRE après une médiane de 6 mois de chimiothérapie (±RT) [14]. Les autres techniques (ultrasons de haute intensité, appliqués par voie percutanée (HIFU) et la cryothérapie ont été peu utilisées. Le choix de la technique dépend avant tout du centre de traitement. La RF et l’électroporation étaient réalisées par voie chirurgicale chez la majorité des malades. L’amélioration du syndrome douloureux était significative dans les études consacrées à la RF, l’électroporation et les ultrasons de haute intensité, mais il n’y avait pas de données concernant la qualité de vie. Les études concernant l’électroporation rapportaient 30% de résections « secondaires ». Les survies médianes observées après RF, électroporation et HIFU étaient respectivement de 25.6, 20.2 et 12.6 mois.
Il n’y a aucune étude randomisée disponible comparant ces techniques à un traitement « standard » (chimiothérapie ou chimiothérapie suivie de radio-chimiothérapie). Les techniques de destruction locale sont faisables ; elles ont une morbidité acceptable, mais l’impact sur la survie reste à démontrer. Les médianes de survie observées pour des ADKP LA témoignent sans doute de la sélection des indications ; d’ailleurs, la majorité des études regroupaient des stades II et III (AJCC) et les critères de « non résécabilité », en particulier l’extension vasculaire, n’étaient pas précisés. Les études concernant l’électroporation rapportaient un taux très élevé de résections « secondaires » (30%), ce qui laisse penser que la technique a été utilisée comme traitement d’induction pour des tumeurs « borderline » plus que pour des tumeurs « localement avancées » [14].
Deux points méritent d’être soulignés : a) la destruction locale doit suivre une chimiothérapie d’induction en raison du « drop-out » lié à une progression métastatique précoce lorsqu’elle a été réalisée d’emblée [12] ; b) lorsque la destruction tumorale est incomplète (essentiellement en raison du soucis de protéger les structures voisines), le résidu tumoral « périphérique », partiellement altéré, stimulerait la réponse immunitaire et la libération de gènes anti-tumoraux (comme cela a pu être observé dans les cancers du rein ou des métastases périphériques régressent spontanément après thermo-ablation de la tumeur primitive) [13, 15, 16]. Une étude de faisabilité concernant la destruction par Laser est en cours dans notre centre (étude bicentrique Vérone-IPC).
En conclusion, les techniques « ablatives innovantes » doivent être validées par des études prospectives contrôlées car on ne dispose pas aujourd’hui de données suffisantes sur le bénéfice à long terme [17]. Si une étude randomisée voyait le jour, on peut considérer que dans le bras de l’étude comportant le traitement par destruction locale, une chimiothérapie « première » devrait être envisagée quelle que soit la technique ablative choisie.

Bibliographie
1. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011, 364 : 1817–25.
2. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib. The LAP07 Randomized Clinical Trial JAMA. 2016, 315 : 1844-53
3. Delpero JR. Est-il intéressent de rendre résécable un adénocarcinome du pancréas (ADKP) localement avancé par une chimiothérapie (CT) première suivie ou non de radio-chimiothérapie (RCT) concomitante ?
http://lecancer.fr/actus-scientifiques/pancreas/editorial/
4. Sadot E, Doussot A, O’Reilly EM et al. FOLFIRINOX induction therapy for stage 3 pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2015, 22 : 3512–21.
5. Petrelli F, Coinu A, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Lonati V, et al. FOLFIRINOX-based neoadjuvant therapy in borderline resectable or unresectable pancreatic cancer: a metaanalytical review of published studies. 2015;44(4): 515–21
6. Suker M, Beumer BR, Sadot E et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol. 2016, 17 : 801-10.
7. Rombouts SJ. et al. Systematic Review of Resection Rates and Clinical Outcomes After FOLFIRINOX-Based Treatment in Patients with Locally Advanced Pancreatic Cancer. Ann Surg Oncol. 2016, 23 : 4352-4360
8. Marthey L, Sa-Cunha A, Blanc JF et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic adenocarcinoma : results of an AGEO multicenter prospective observational cohort. Ann Surg Oncol. 2015, 22 : 295–301
9. Mellon EA. et al. Radiothérapie stéréotaxique du pancréas : Une technique sûre et bien tolérée. J Gastrointest Oncol. 2016, 7 : 547-55
10. Scott JG. et al. A genome-based model for adjusting radiotherapy dose (GARD): a retrospective, cohort-based study. Lancet Oncol. 2016 Dec 18
11. Rombouts JE, Vogel JA, van Santvoort H. C. et al. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Brit J Surg 2015, 102: 182–193
12. Girelli R, Frigerio I, Giardino A, Regi P, Gobbo S, Malleo G et al. Results of 100 pancreatic radiofrequency ablations in the context of a multimodal strategy for stage III ductal adenocarcinoma. Langenbecks Arch Surg 2013; 398: 63–69.
13. Paiella S, Salvia R, Ramera M et al. Local Ablative Strategies for Ductal Pancreatic Cancer (Radiofrequency Ablation, Irreversible Electroporation): A Review. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:4508376. doi: 10.1155/2016/4508376
14. Martin RC, Kwon D, Chalikonda S et al. Treatment of 200 locally advanced (stage III) pancreatic adenocarcinoma patients with irreversible electroporation : safety and efficacy. Ann Surg. 2015, 262, 486–494.
15. Cantore M, Girelli R, Mambrini A, Frigerio I, Boz G, Salvia R et al. Combined modality treatment for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2012; 99: 1083–1088.
16. Chu KF, Dupuy DE. Thermal ablation of tumours: biological mechanisms and advances in therapy. Nature Reviews Cancer, 2014. 14 : 199–208.
17. McCulloch P, Altman DG, Campbell WB et al. No surgical innovation without evaluation : the IDEAL recommendations. The Lancet, 2009, 374, 1105–1112,