Séances ordinaires

Depuis le travail fondateur de J. COMPAGNO et J.E. OERTEL en 1978 sur les cystadénomes pancréatiques, la filiation entre cystadénomes mucineux bénins (CM) et cystadénomes mucineux (CK) est un fait admis, mais difficilement évaluable pour une pathologie rare. Depuis 1978, 4 séries de plus de 20 cas ont été rapportées. Dans le cadre d'une enquête multicentrique et rétrospective de l'Association Française de Chirurgie, sur une période de 13 ans, nous avons pu réunir 229 tumeurs kystiques mucineuses du pancréas, regroupant 150 CM et 79 CK. En s'appuyant sur cette base numérique, nous nous sommes attachés à définir les éléments concordants ou contradictoires avec la théorie reconnue de la dégénérescence des CM en CK par l'analyse comparative des données épidémiologiques, cliniques, biologiques et anatomopathologiques.

La bipartition d'un greffon hépatique pour transplantation chez deux receveurs représente une solution technique utilisée dans le but de pallier le manque de greffons pédiatriques. La partie gauche du greffon est attribuée à un enfant et le foie droit le plus souvent à un adulte. Alors que les adultes devraient bénéficier d'un greffon entier, l'utilisation d'un foie droit pourrait t-elle représenter un handicap pour ces patients ? Dans une étude rétrospective, nous avons analysé les résultats de la transplantation hépatique chez 15 patients ayant eu un foie droit (FD) en les comparant à ceux de 201 patients de démographie comparable ayant bénéficié d'un greffon entier (FE). D'octobre 1990 à janvier 1998, 219 TH ont été réalisées chez 216 patients pour cirrhoses virales, alcooliques, biliaires primitives, maladies des voies biliaires, maladie de Wilson. La gravité de l'état des patients au moment de la TH, représentée par le stade UNOS (3 et 4), concernait 19 % et 33 % des malades ayant eu un FE et un FD respectivement. L'utilisation de foies droits obtenus par bipartition d'un greffon d'adulte pour transplantation a permis, au prix d'une morbidité acceptable, de réduire la période d'attente avant TH et d'obtenir des résultats comparables à ceux des TH avec greffons entiers.

Les auteurs rapportent leur expérience de la pancréatectomie médiane avec anastomose pancréato-gastrique dans neuf observations de néoformation pancréatique. Cinq patients présentaient une tumeur endocrine qui était dans deux cas un insulinome et dans des cas isolés un VIPome, un glucagonome et une tumeur endocrine non sécrétante (associée à un kyste hydatique hépatique). Les quatre autres patients présentaient un cystadénome séreux, un cystadénome mucineux, une tumeur solide pseudo-papillaire et un kyste hydatique pancréatique solitaire. Cette série confirme la place de la pancréatectomie médiane dans l'exérèse de lésions pancréatiques de siège isthmo-corporéal qui ne se prêtent pas à l'énucléation et pour lesquelles une pancréatectomie droite ou gauche exposerait au risque de séquelles pancréatoprives. Elle met d'autre part en évidence la simplification technique que représente l'anastomose pancréato-gastrique par rapport à l'anastomose pancréato-jéjunale dans ce type particulier de pancréatectomie.

Le but de ce travail a été de rapporter les résultats immédiats et à long terme d'une série collective de pancréatectomies médianes (PM), préconisées dans les lésions médiopancréatiques bénignes ou de malignité réduite. De 1990 à 1998, 53 patients (âge moyen=49±15 ans) ont eu une PM pour tumeur neuro-endocrine (n=17), cystadénome (n=19), tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse (n=6), sténose fibreuse du Wirsung (n=4), ou une autre lésion bénigne (n=4) ou maligne (n=3). Le pancréas droit était suturé (n=53) et le pancréas gauche était anastomosé à une anse jéjunale (n=26), à l'estomac (n=25), ou fermé (n=2). La PM était décidée 3 fois (6%) après échec d'énucléation, 3 fois (6%) pour éviter d'induire (une pancréatite chronique) ou d'aggraver un diabète, sinon de principe. La longueur de la PM était de 5,0±2,2 cm (extrêmes : 2-15). Une malade (2%) est décédée de fistule pancréatique et de thrombose portale. Trois malades (6%) ont été réopérés pour une complication affectant le pancréas gauche qui a été réséqué partiellement ou totalement. Seize malades (30%) ont développé une fistule pancréatique qui était plus fréquente en cas d'exérèse large et de pancréas gauche non fibreux. Le délai de réalimentation orale était de 11± 13 j (extrêmes :4-70, 7± 2 en l'absence de fistule et 21±20 en cas de fistule). A distance (recul moyen=40±36 mois, minimum=12 mois), 2 (4%) récidives tumorales pancréatiques (une tumeur canalaire et une métastase d'origine rénale) et 3 diabètes de novo (dont un associé à une récidive de tumeur canalaire et un après PM de 15 cm de longueur) étaient apparus. La PM a pour avantages une préservation efficace de la fonction endocrine à long terme et, avec les indications retenues dans cette série, un faible risque de récidive tumorale pancréatique. En revanche, la PM est associée à un risque élevé de fistule pancréatique.

La plupart des complications graves après DPC sont attribuées au moignon pancréatique, en particulier à l'activation des enzymes protéolytiques qu'il sécrète. Le but de ce travail était d'étudier l'évolution de l'activité enzymatique du moignon pancréatique dans les jours qui suivent une DPC. Soixante quinze patients consécutifs, opérés dans 8 centres universitaires, ont été inclus dans l'étude. Lors de la confection de l'anastomose pancréatico-digestive, un drain multiperforé du plus gros calibre acceptable était placé dans le canal de Wirsung pour dériver la quasi totalité du suc pancréatique. De j1 à j7, tous les patients ont reçu une nutrition parentérale totale ainsi que par randomisation, soit de la Somatostatine 14 (6mg/j), soit un placebo. Le débit de suc pancréatique, corrélé à l'intensité de la pancréatite chronique, augmentait progressivement de j0 à j4 avant de se stabiliser. Il tendait à être réduit par la Somatostatine bien que de manière non significative. Le suc pancréatique était très concentré en amylase dans les heures suivant l'intervention. Les premières heures postopératoires étaient marquées par une fuite enzymatique à partir du moignon pancréatique, vers le plasma mais aussi vers le péritoine. L'administration de la Somatostatine réduisait significativement l'importance de ces fuites enzymatiques ainsi que le taux de fistule pancréatique clinique.

Malgré les progrès marquants réalisés au cours des dernières années dans les méthodes d’exploration en pathologie pancréatique, des pièges existent à chaque étape du traitement des tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) : - au moment de l’indication opératoire qui implique la confirmation du diagnostic, la définition du type anatomique, la prise en compte du risque de complication (pancréatite aigüe et dégénérescence néoplasique), et la recherche d’une pathologie associée, - au cours de l’intervention qui doit réaliser un geste d’exérèse adapté au type anatomique et à l’anticipation du statut histologique, - enfin, lors de la surveillance post-opératoire du moignon pancréatique après pancréatectomie partielle qui peut être rendue difficile par la survenue d’une sténose de l’anastomose pancréato-digestive. L’un de ces pièges est représenté par l’existence de lésions bifocales discontinues dans les formes de TIPMP de type canal principal, appelées dans la terminologie anglophone « skip lesions ». Une deuxième lésion risque d’être laissée en place après une pancréatectomie avec marge pancréatique saine. Les auteurs rapportent leur expérience personnelle en la matière qui illustre la nécessité d’une analyse minutieuse de l’imagerie pré-opératoire et d’un suivi post-opératoire prolongé systématique.

Une étude multicentrique a été conduite de 1974 à 2004 dans 4 centres européens.
Il existe deux types d’anomalies congénitales des voies biliaires :
- Les anomalies avec dilatation kystique des voies biliaires, associées ou non à une anomalie de la jonction bilio-pancréatique (AJBP).
o Les kystes du cholédoque sont soit isolés, soit associés à une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques (VBIH). Ils sont plus fréquents en Asie qu’en Europe et chez le sexe féminin. Le risque de cholangiocarcinome est de 2,5 à 26%. Dans notre série, 5 cas sur 93 (5%). Ce risque impose une résection complète de ces kystes tant vers le bas que vers le haut, en particulier dans les formes qui englobent la convergence (2 cancers sur 7 cas dans notre série).
o Le risque de cancer sur maladie (ou syndrome) de Caroli est de 7 à 25 % (2 cas sur 33 dans notre série = 6 %). La résection hépatique partielle dans les formes localisées et totale avec greffe, dans les formes bilatérales, constitue le traitement de choix.
- Les anomalies de la jonction bilio-pancréatique (AJBP) peuvent induire un reflux de liquide pancréatique dans les voies biliaires non dilatées, probablement en cause de la survenue de cancers de la voie biliaire et de la vésicule. La détection d’une telle anomalie pourrait justifier une cholécystectomie prophylactique mais des études ultérieures avec un long recul sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

(cliquez à nouveau sur l'icône pour masquer la vidéo)
La vidéo ne s'affiche pas ? Essayez ce lien

Un tueur négligé
Le cancer du pancréas est mal perçu aux yeux du public : l’organe cible est profond, son fonctionnement encore mystérieux, et les facteurs en cause imprécis. Cependant, et bien qu’il n’ait fait l’objet que de très peu de diffusion médiatique, le cancer du pancréas constitue, à l’heure actuelle, un véritable problème de santé publique à l’échelle mondiale. Situé parmi les 5 causes les plus importantes de mortalité par cancer, il est responsable de la mort de plus de 300.000 personnes par an dans le monde tandis que la survie globale médiocre des patients à 5 ans (autour de 4-5%) après le diagnostic ne s’est pas radicalement modifiée au cours des 30 dernières années.
Représenté essentiellement par l’adénocarcinome canalaire exocrine pancréatique, il s’agit d’un cancer relativement peu fréquent mais dont la haute gravité impose un lourd fardeau pour les pays développés. La mortalité de ce cancer considérée dans sa globalité n'a pas diminué au cours des dernières décennies ; sa prévalence est en augmentation dans les pays développés et, pour la société, le coût de sa prise en charge est élevé.
La chirurgie représente le seul espoir de guérison. Elle a fait l’objet d’importants progrès qui se traduisent par la nette réduction de la mortalité postopératoire, par la diminution de la morbidité et des séquelles post-opératoires, par l’élargissement des indications chirurgicales, l’amélioration de la prise en charge péri-opératoire, la codification des thérapies adjuvantes et/ou néoadjuvantes, et l’augmentation de la survie post-opératoire.
Néanmoins, le diagnostic est trop souvent fait à un stade évolué au terme d’une période de latence clinique ou de symptômes insuffisamment précis. Le pronostic reste sombre dans la majorité des cas, même si des survies post-opératoires éloignées ont été rapportées. Le véritable espoir d’améliorer significativement le pronostic passe par la détection précoce de lésions débutantes avant le stade de cancer invasif, en ciblant les sujets à risque élevé. La détection à un stade infra clinique offre la possibilité de poser l’indication opératoire en offrant un espoir fondé de guérison.
Si les stades précurseurs du cancer du pancréas sont nettement définis au plan anatomo-pathologique, ils restent encore imparfaitement évalués au plan biologique en raison de la complexité des mécanismes de la cancérogénèse pancréatique. L’imagerie reste peu contributive à un stade précoce, en raison de la petite taille des lésions. En revanche, certaines lésions précancéreuses sont bien identifiées et sont parfaitement décelables par l’imagerie et l’échoendoscopie. Ce sont les tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses et les cystadénomes mucineux. L’évolution de ces lésions vers le cancer est documentée et celles-ci doivent être diagnostiquées et traitées avant qu’elles n’atteignent le stade de dégénérescence.
Les connaissances en matière d’épidémiologie du cancer du pancréas ont évolué au cours de la dernière décennie. La meilleure compréhension des facteurs de risque a rendu possible l’identification d’une sous-population de sujets à haut risque qui pourrait bénéficier d’un dépistage. Cette sous-population concerne les patients qui présentent des antécédents caractérisés de cancer du pancréas familial, une longue histoire de pancréatite chronique, un diabète de survenue récente, les gros fumeurs et encore les patients qui ont une prédisposition héréditaire liée à des facteurs génétiques déterminés par mutation de la lignée germinale.
Des lueurs d’espoir
La génétique n’est pas seule en cause pour dicter la destinée d’un individu. D’autres facteurs sont en jeu, en particulier ceux qui ont trait à l’épigénétique, c’est à dire à la perturbation de l’expression des gènes indépendamment de toute modification des séquences de l’ADN. Un ensemble de dérégulations épigénétiques spécifiques portant sur de petits nucléotides, les microARNs, est susceptible de modifier l’expression des gènes. La présence dans les fluides biologiques de ces microARNs, qui restent étonnamment stables, incite à considérer ceux-ci comme de possibles marqueurs biologiques susceptibles de détecter la tumeur avant toute manifestation clinique.
Le concept de cellules souches cancéreuses introduit la notion d’une répartition hiérarchique des cellules tumorales et fournit une explication à la chimio-radio-radiorésistance de certaines tumeurs. Ce concept explique également la trop fréquente récidive de la maladie après chirurgie à visée curative et après différentes modalités de traitement cytotoxique, parfois après un intervalle libre prolongé. L’intérêt croissant pour des thérapies ciblées visant à éliminer les cellules souches cancéreuses ou à modifier spécifiquement l’environnement tumoral est à l’origine de nouveaux axes de recherche. Il est désormais réaliste de concevoir l’impact clinique d’un traitement combiné ciblant et manipulant les microARNs spécifiques des cellules souches cancéreuses par l’emploi d’antagonistes (antagomiRs) et/ou d’agonistes (miRmimics) de ces microARNs.
Deux théories ont été proposées pour expliquer l’importante mortalité liée au cancer du pancréas. La théorie classique suggère qu’il s’agit d’un cancer hautement agressif qui s’étend très rapidement aux autres organes, cette rapidité d’évolution laissant peu de temps pour permettre d’intervenir efficacement. L’autre théorie de formulation plus récente et basée sur la génétique, implique l’évolution des clones et sous-clones des cellules cancéreuses. Selon cette théorie, le cancer du pancréas se développerait au même rythme que les autres cancers et seul le délai dans l’apparition des symptômes serait responsable du retard diagnostique, peu compatible avec l’instauration d’un traitement efficace.
Cette notion récente du développement du cancer du pancréas sur une assez longue période de temps offre de nouvelles perspectives pour rechercher la possibilité de porter le diagnostic à un stade « utile » permettant de définir une fenêtre d’efficacité du traitement. Il a été suggéré que, environ 12 années s’écouleraient depuis le début du processus de tumorigénèse jusqu’à la constitution du cancer du pancréas, tandis qu’un temps additionnel serait requis pour la formation de métastases. Dans cette conception, la tumeur primitive n’est pas une entité unique, mais est en fait un mélange de sous-clones génétiquement distincts parmi lesquels seulement un type a la capacité d’aboutir à la formation de métastases par le jeu des cellules souches cancéreuses. L’espoir est que le diagnostic de cancer du pancréas à un stade précoce, ou encore mieux au stade des précurseurs du cancer, devienne prochainement réalité par la détection des cibles moléculaires qui sont à l’origine des mutations cancérogènes.
Le cancer du pancréas a peu de retentissement médiatique par rapport à son poids médico- et socio-économique. Il attire moins de 2% des fonds de recherche attribués au cancer et accumule moins de 5% des rapports d’essais cliniques dans la littérature médicale. Seule une nouvelle drogue, la gemcitabine a eu un impact thérapeutique significatif avec cependant un bénéfice clinique modeste. En terme de survie à 5 ans, la différence est franchement défavorable par rapport aux résultats obtenus dans la prise en charge des cancers les plus fréquents, - sein, - côlon et - poumon, et en considérant la globalité des patients. Le cancer du pancréas reste bon dernier.
La recherche translationnelle
La recherche translationnelle concerne l’application de technologies émergentes du laboratoire de recherche au lit du malade. Elle est en passe de laisser entrevoir des lueurs d’espoir pour le diagnostic précoce et le traitement de ce cancer hautement agressif.
Pour s’attaquer à cette maladie redoutable, les chercheurs sont contraints de s’appuyer sur des études de grande ampleur comportant des protocoles contrôlés de collections d’échantillons de tumeurs, de liquides biologiques et de données biomédicales, c’est à dire sur des études multicentriques internationales.
Les organismes de financement doivent prendre en considération l’enjeu en terme de santé publique et d’incidence médico-économique que représente la recherche sur le cancer du pancréas.

(cliquez à nouveau sur l'icône pour masquer la vidéo)
La vidéo ne s'affiche pas ? Essayez ce lien

Il y a du nouveau en chirurgie pancréatique! Beaucoup de facteurs qui limitaient son développement sont tombés. Le risque opératoire a nettement diminué, même s’il ne s’est pas annulé. La résécabilité tumorale a augmenté à la faveur de l’apport technique de la transplantation hépatique qui a été essentiel pour banaliser des résections vasculaires qui, antérieurement, auraient paru inenvisageables. L’opérabilité a augmenté : les anciennes limites liées à l’âge et aux pathologies associées ont été abaissées grâce aux progrès du management préopératoire.
Les soins postopératoires ont été simplifiés par la mise en œuvre des procédures de type ERAS. Les progrès de l’industrie pharmaceutique offrent la perspective de pouvoir réaliser prochainement des anastomoses pancréato-digestives sans risque de fistule par la suppression médicamenteuse temporaire de la sécrétion pancréatique.
Devenue plus sûre, la chirurgie pancréatique a vu son champ d’application s’élargir. Ses indications se sont progressivement concentrées sur la pathologie tumorale. Les progrès spectaculaires de l’imagerie et de l’échoendoscopie ont permis de mieux définir les critères de résécabilité tumorale, de diagnostiquer les tumeurs bénignes à potentiel de dégénérescence, et de valider l’indication opératoire en réunion multidisciplinaire. La concertation oncologique a permis de mettre au point des protocoles thérapeutiques préopératoires visant à augmenter la résécabilité et des protocoles post-opératoires ayant pour but d’allonger la survie.
La chirurgie a maintenant la prétention de pouvoir être curative dans les cas sélectionnés de cancers du pancréas diagnostiqués à un stade précoce. Des survies prolongées sans récidive ont été obtenues. Le dépistage des sujets à haut risque est dans l’attente de la découverte d’un biomarqueur fiable de l’adénocarcinome pancréatique qui ouvrirait la voie aux indications de la chirurgie prophylactique du cancer.
La chirurgie pancréatique est appelée à occuper une place de premier plan en raison du fardeau que représente le cancer du pancréas pour la société, et qu’il représentera dans l’avenir. En effet, malgré les progrès thérapeutiques, la mortalité par cancer du pancréas continue à augmenter alors que celle des principaux cancers diminue. En Europe, elle va dépasser celle du cancer du sein, avant la fin de l’année 2017. Cette notion doit être prise en compte dans le financement des budgets de la santé en matière de soins et de recherche.